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19年后，印第安纳琼斯博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。 在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。 在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……。一名黑帮老大在经历了一次失败的抢劫后，他认为手下凯伦是盗窃行动失败的泄密者，于是将其抓获作为人质。凯伦为了赢回老大的信任，她被迫联系上了同样做过盗贼的前任男友杰克。黑帮老大要求他去偷取珍宝，以此来交换凯伦的性命。可是当杰克拿到珍宝后，双方的大战还远没有结束。。